恒瑞医药“出海”最新进展：GLP-1以60亿美元授权 收到FDA关于卡瑞利珠单抗的回复

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　　近期，创新药龙头恒瑞医药（600276）（600276.SH）国际化布局动态不断。

　　5月16日，恒瑞医药宣布将GLP-1（胰高血糖素样肽-1）产品组合，除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给美国Hercules公司，交易总额约60亿美元，同时恒瑞医药还将获得美国Hercules公司19.9%股权。值得一提的是，恒瑞医药2023年达成5项对外许可交易，交易总金额超40亿美元。

　　不过，恒瑞医药前脚刚宣布GLP-1高价“出海”，后脚便称收到美国食品药品监督管理局（下称“FDA”）关于卡瑞利珠单抗联合疗法的完整回复信。对此，恒瑞医药表示，公司计划积极与FDA保持密切沟通，并重新提交上市申请，以期能够尽快在美国获批上市。

　　将获得美国Hercules公司19.9%股权

　　5月16日晚间，恒瑞医药发布公告称，将具有自主知识产权的GLP-1产品组合有偿许可给Hercules CM Newco,Inc.（简称“美国Hercules公司”），美国Hercules公司将获得在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化GLP-1产品组合的独家权利。

　　《经济参考报》记者注意到，美国Hercules公司是一家于2024年5月在美国特拉华州设立的公司，公司经营范围与主营业务为生物医药开发。公司虽然刚刚成立，但投资方实力雄厚，且拥有在生物医药领域的相关经验，其四家投资方包括BCLS Fund A（贝恩资本生命科学基金）、Atlas Ventures（阿特拉斯风险投资）、RTW资本（瑞泰沃投资基金）、Lyra资本（希诺投资）。

　　值得一提的是，作为此次对外许可交易对价的一部分，恒瑞医药将取得美国Hercules公司19.9%的股权。据悉，本次交易完成后，BCLS Fund A、RTW资本、Atlas Ventures、Lyra资本（下称“投资方”）在美国Hercules公司的股权占比分别为39.4%、19.3%、8.8%、2.6%，四家投资方合计持股70.1%，剩下的股权有10%给了ESOP（员工持股计划），其余19.9%的股份将由恒瑞医药取得。

　　根据恒瑞医药披露，投资方将负责美国Hercules公司筹建及运营；公司将与美国Hercules公司设立联合管理委员会，以协调许可产品在全球范围内的开发和商业化，双方各向联合管理委员会指派3名代表。

　　除了获得股权外，恒瑞医药还将从美国Hercules公司获得巨额授权许可费。根据协议，美国Hercules公司将向恒瑞医药支付首付款和近期里程碑总计1.1亿美元（包括1亿美元的首付款和完成技术转移后的1000万美元的近期里程碑付款），临床开发及监管里程碑款累计不超过2亿美元，销售里程碑款累计不超过57.25亿美元，仅前述三项付款相加，最高将不超过60.35亿美元。除此之外，美国Hercules公司还将向恒瑞医药支付达到实际年净销售额低个位数至低两位数比例的销售提成。

　　去年5项授权合作交易金额超40亿美元

　　恒瑞医药成立于1997年4月，主要业务涉及药品的研发、生产和销售。公司在肿瘤领域有丰富的研发管线，覆盖激酶抑制剂、抗体偶联药物（ADC）、肿瘤免疫、激素受体调控、DNA修复及表观遗传、支持治疗等领域。同时，公司在自身免疫疾病、代谢性疾病、心血管疾病、感染疾病、呼吸系统疾病、血液疾病、疼痛管理、神经系统疾病、眼科、肾病等领域也进行了广泛布局。

　　作为创新药龙头，恒瑞医药近年业绩发展备受关注。同花顺（300033）iFinD数据显示，自2000年上市至2020年，恒瑞医药业绩处于稳定增长状态，其中营收由4.85亿元持续增长至277.35亿元，净利润由0.65亿元增长至63.28亿元；受仿制药集采及创新药医保谈判等因素影响，恒瑞医药随后两年业绩连续下滑，其中2021年、2022年营收分别下降6.59%、17.87%，净利润分别下降28.41%、13.77%；而在经历了连续两年业绩“失速”后，恒瑞医药2023年终于重回增长态势，营收、净利润分别同比增长7.26%、10.14%。

　　在此背景下，恒瑞医药近年来持续推进国际化战略，在创新药方面，通过自研、合作、许可引进等多种模式，拓展海外研发边界。其中，针对前述GLP-1合作，恒瑞医药称：“本协议的签署有助于拓宽GLP-1产品组合的海外市场，为全球患者提供优质的治疗选择，也将进一步提升公司创新品牌和海外业绩。”

　　据了解，恒瑞医药此次授权许可的GLP-1产品组合是其自主研发的针对糖尿病、肥胖及其它代谢性疾病的创新药，包括HRS-7535（小分子GLP-1受体激动剂）、HRS9531（多肽GLP-1/GIP双受体激动剂注液和口服产品）及HRS-4729（下一代肠促胰岛素产品）。

　　其中，HRS-7535片是一种新型口服小分子胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂，既可以通过激活人的GLP-1R，促进胰腺的胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌并抑制胃排空，还可以通过影响中枢增强饱腹感和抑制食欲，直接减少能量的摄入等机制用于治疗2型糖尿病（T2DM）和减重。全球范围内尚无口服小分子GLP-1R激动剂上市。

　　同时，HRS9531注射液为靶向抑胃肽受体（GIPR）和胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）的双激动剂，用于治疗2型糖尿病（T2DM）和减重；HRS9531片是以HRS9531为主要活性成分的新型口服GIPR和GLP-1R双激动剂，用于治疗T2DM和减重，全球范围内尚无口服同类产品上市。

　　此外，HRS-4729注射液为下一代肠促胰岛素产品，可通过激活多靶点，保护胰岛的同时提高胰岛素分泌，控制血糖，预计可实现更好的减重效果和治疗代谢功能障碍相关疾病等作用，目前处于临床前开发阶段。截至目前该项目累计已投入研发费用约1379万元，全球范围内尚无同类产品上市。

　　值得一提的是，恒瑞医药近年“出海”动作颇为频繁，仅2023年就达成了总交易金额超40亿美元的5项授权合作，其中将抗癌创新药HRS-1167（PARP1小分子抑制剂）与SHR-A1904（靶向Claudin 18.2的抗体药物偶联物）独家许可给德国默克公司（Merck Healthcare），交易总金额可超14亿欧元。

　　图 恒瑞医药2023年对外许可交易项目情况 图片来源：公司2023年年报

　　收到FDA关于卡瑞利珠单抗的回复

　　不过，恒瑞医药前脚刚宣布GLP-1以60亿美元高价“出海”，后脚便称收到FDA关于卡瑞利珠单抗联合疗法的完整回复信。

　　5月17日晚间，恒瑞医药发布公告称，公司近日收到FDA关于注射用卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼片用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗的生物制品许可申请（Biologics License Application）的完整回复信（下称“回复信”）。回复信中，FDA表示会基于企业对生产场地检查缺陷的完整答复进行全面评估；并且由于部分国家的旅行限制，FDA表示在审查周期内也无法全部完成该项目必需的生物学研究监测计划(BIMO)临床检查。

　　据相关业内人士分析，完整回复信即Complete Response Letter，也就是业内通常所说的CRL,FDA会在CRL中详细说明可能存有的缺陷和风险，并提出建议方案，如果申请人能在规定时间内完成更改，CRL实际上并不影响最终批准。也就是说，此次恒瑞医药卡瑞利珠单抗的美国上市程序延迟了。

　　恒瑞医药表示，公司计划积极与FDA保持密切沟通，并重新提交上市申请，以期能够尽快在美国获批上市。由于FDA对其生产现场检查以及何时取消部分国家的旅行限制以完成BIMO临床检查的时间和结果存在不确定性，上市申请能否获得批准存在不确定性。

　　据了解，注射用卡瑞利珠单抗是人源化抗PD-1（Programmed death-1，程序性死亡分子1）单克隆抗体，可与人PD-1受体结合并阻断PD-1/PD-L1（Programmed death-ligand 1，程序性死亡配体1）通路，恢复机体的抗肿瘤免疫力，从而形成癌症免疫治疗基础。目前，该产品已在国内获批九个适应症。

　　2023年7月底，恒瑞医药发布公告称，公司提交的注射用卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼片用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗的生物制品许可申请近日获得FDA正式受理,根据《处方药用户付费法案（PDUFA）》,FDA对注射用卡瑞利珠单抗的目标审评日期为2024年5月31日。

　　值得一提的是，截至2023年7月，国外已有4款PD-1单克隆抗体获批上市，分别为帕博利珠单抗（默沙东，商品名可瑞达）、纳武利尤单抗（百时美施贵宝，商品名欧狄沃）、cemiplimab（再生元制药，商品名 Libtayo）和dostarlimab（葛兰素史克，商品名 Jemperli）。经查询 EvaluatePharma 数据库，2022 年抗PD-1抗体全球销售额约为332.77亿美元。

来源：经济参考网

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