预测蛋白质动力学的新技术可能会成为药物发现的重大突破

了解蛋白质的结构对于揭开蛋白质功能的神秘面纱和开发针对蛋白质的药物至关重要。为此，布朗大学的一组研究人员开发了一种利用机器学习快速预测多种蛋白质配置的方法，以增进对蛋白质动力学和功能的理解。

作者表示，该技术准确、快速、具有成本效益，并且有可能通过发现更多新疗法的靶点来彻底改变药物发现。

例如，在靶向癌症治疗中，治疗的目的是将控制癌细胞生长、分裂和扩散的蛋白质归零。研究作者、结构生物学家、博士生加布里埃尔·蒙泰罗·达席尔瓦(GabrielMonteirodaSilva)表示，结构生物学家面临的挑战之一是充分了解细胞蛋白以识别靶标。布朗大学分子生物学、细胞生物学和生物化学的候选人。

MonteirodaSilva使用计算方法来模拟蛋白质动力学，并寻找改进方法或找到最适合不同情况的新方法。在这项研究中，他与化学和物理学副教授BrendaRubenstein以及其他布朗大学研究人员合作，对一种名为AlphaFold2的现有人工智能计算方法进行了实验。

虽然MonteirodaSilva表示AlphaFold2的准确性彻底改变了蛋白质结构预测，但该方法也有局限性：它允许科学家仅在特定时间点对静态蛋白质进行建模。

“在大多数细胞过程中，蛋白质会动态改变形状，”蒙泰罗·达席尔瓦说。

“为了将蛋白质靶标与治疗癌症和其他疾病的药物相匹配，我们需要更准确地了解这些生理变化。我们需要超越3D形状来理解4D形状，第四维是时间。这就是我们所做的用这种方法。”

蒙泰罗·达席尔瓦用马的比喻来解释蛋白质模型。马的肌肉和四肢的排列根据马是站立还是奔跑而产生不同的形状。蛋白质分子由于其组成原子的键合排列而形成不同的形状。

“想象一下这种蛋白质是一匹马，”蒙泰罗·达席尔瓦说。以前的方法用于预测站立的马的模型。它是准确的，但它并没有告诉我们太多关于马的行为或它不站立时的样子。

在这项研究中，研究人员能够操纵蛋白质的进化信号，使用AlphaFold2快速预测多种蛋白质构象，以及这些结构的填充频率。

利用马的类比，新方法允许研究人员快速预测马驰骋的多个快照，这意味着他们可以看到马的肌肉结构在移动时会如何变化，然后比较这些结构差异。

“如果你了解构成蛋白质动态的多个快照，那么你就可以找到多种不同的方法来用药物靶向蛋白质并治疗疾病，”鲁宾斯坦说，他的研究重点是电子结构和生物物理学。

鲁宾斯坦解释说，该团队在这项研究中重点关注的蛋白质是一种针对它开发了不同药物的蛋白质。但她说，多年来，没有人能够理解为什么某些药物成功或失败。

“这一切都归结于以下事实：这些特定蛋白质具有多种构象，以及了解药物如何与不同构象结合，而不是这些技术之前预测的一个静态结构;了解这组构象是令人难以置信的对于了解这些药物在体内的实际作用非常重要，”鲁宾斯坦说。

加快发现时间

研究人员指出，现有的计算方法成本和时间密集。

“它们在材料和基础设施方面都很昂贵;它们需要大量时间，而且你无法真正以高吞吐量的方式进行这些计算——我确信我是顶级用户之一布朗计算机集群中的GPU数量，”MonteirodaSilva说道。

“从更大的范围来看，这是一个问题，因为蛋白质世界有很多东西需要探索：蛋白质动力学和结构如何与人们知之甚少的疾病、耐药性和新出现的病原体有关。”

研究人员描述了蒙泰罗·达席尔瓦之前如何花费三年时间利用物理学来理解蛋白质动力学和构象。使用他们新的人工智能驱动方法，发现时间缩短到了几个小时。

“所以你可以想象这会对一个人的生活产生多大的影响：三年对三个小时，”鲁宾斯坦说。“这就是为什么我们开发的方法应该具有高通量和高效性非常重要。”

至于下一步，研究团队正在完善他们的机器学习方法，使其更加准确和通用，并且对一系列应用更有用。