科学家阐明GlyT1在抗精神分裂症药物中的作用

精神分裂症是一种高度致残的精神障碍，大量研究表明N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能低下是其致病机制之一。甘氨酸转运蛋白 1 (GlyT1) 是一种甘氨酸转运蛋白，与 NMDA 受体高度共定位。抑制GlyT1可以增加突触间隙中甘氨酸的浓度，从而间接促进NMDA受体激活。因此，GlyT1被认为是治疗精神分裂症的关键靶点。

中国科学院生物物理研究所赵岩研究员领导的研究小组在《Cell》发表的一项研究中，揭示了全长野生型人GlyT1转运蛋白的三种不同构象，阐明了底物识别和三种抗精神分裂症候选药物选择性抑制 GlyT1 的机制。

研究人员报告了以封闭状态结合甘氨酸的GlyT1的结构，同时识别了与甘氨酸共同运输的氯离子和两个钠离子的结合位点，阐明了运输过程中底物和离子结合的偶联机制。

目前，临床上以GlyT1为靶点治疗精神分裂症的候选药物可分为肌氨酸类和非肌氨酸类。研究人员发现，最初的基于肌氨酸的抑制剂 ALX-5407 与 GlyT1 的内袋结合。

他们还发现了第一个获得专利的非肌氨酸抑制剂SSR504734，以及目前处于II期临床试验的药物PF-03463275 ，可与GlyT1的外向口袋结合。

本研究探讨了GlyT1的底物识别、离子结合、构象转变以及与临床试验药物的构效关系。研究人员认为，这将有助于加速针对GlyT1的药物研发进程，为抗精神分裂症药物的设计和开发提供强有力的理论支持。