科学家们距离开发能够穿越人类血脑屏障以提供基因治疗的病毒载体又近了一步

时间血脑屏障(BBB)是调节大脑进出的细胞堡垒。它确保大脑能够获取关键营养物质，同时保护其免受病原体和毒素的侵害。另一方面，血脑屏障阻碍了许多有希望的治疗方法。然而，领先的基因递送载体的系统升级为很快就能实现有效的治疗带来了希望。

尽管研究人员正在研究脂质纳米粒子和其他递送载体，但腺相关病毒(AAV)载体由于其无与伦比的靶向能力、在非分裂细胞中的持久表达以及对人类缺乏致病性，仍然是领先的体内基因治疗递送平台。“可以肯定地说，如果我们能够将AAV移植到那里，那么这就是一种一次性疗法，”宾夕法尼亚大学基因和细胞疗法研究员贝弗利·戴维森(BeverlyDavidson)说。

批准的基于AAV的基因疗法越来越多，还有数百种正在临床研发中。然而，许多为治疗中枢神经系统疾病而开发的疗法需要侵入性措施，包括直接注射到大脑或腰椎穿刺，这也会限制疗法在大脑中的作用。加州理工学院(Caltech)的神经科学家维维安娜·格拉迪纳鲁(VivianaGradinaru)表示：“[它们]的空间分布很差，但它们的存在是为了绕过血脑屏障。”如果目标是基因产物的局部表达，有限的分布可能是可以接受的，但许多疾病在大脑中具有广泛的影响。

Gradinaru补充道：“理论上，脉管系统将是最好的输送高速公路，原因很简单，人脑有大约400英里的脉管系统。”这个广泛的动脉网络为大脑的近1000亿个神经元提供服务，但要沿着大脑的脉管系统高速公路行驶，静脉注射的AAV必须穿过BBB的边境管制。1

Gradinaru说：“如果我们了解这个高度选择性门户的规则，我们就可以从基本的生物学知识中受益，从而通过治疗进入大脑。”不知道道路规则。

AAV的两个基本要素是病毒DNA及其蛋白质外壳或衣壳。为了将病毒转化为基因疗法，科学家将病毒DNA与新的基因货物交换，以操纵基因表达。尽管科学家们已经确定了许多遗传性疾病的遗传原因，但他们一直在努力将宝贵的DNA货物安全地传递给患者以纠正问题。这部分与衣壳有关。除了保护病毒基因组之外，这种二十面体蛋白笼还决定病毒通过与细胞表面受体的相互作用进入哪些组织和细胞。科学家们已经发现了13种天然存在的AAV血清型，尽管许多血清型以不同程度的效率感染脑细胞，但AAV9和研究较少的AAVrh.10是唯一能够穿过BBB的血清型。2,3

Zolgensma是FDA批准的AAV9疗法，针对脊髓性肌萎缩症的根本原因，在两岁以下儿童中取得了令人难以置信的成功。然而，AAV9并不是科学家所希望的中枢神经系统靶向基因治疗的万能平台。大脑发育的变化伴随着病毒对不同细胞类型的倾向的变化。一项非临床研究表明，虽然病毒穿过血脑屏障，但它优先针对新生小鼠的神经元和成年小鼠的非神经元星形胶质细胞。4

鉴于这些变化，相同的剂量对成人来说只能作用于大脑神经元的一小部分，但增加剂量就会违反安全极限。特别值得关注的是病毒对肝脏的喜爱。“如果你观察一下以该剂量传递给单个肝脏肝细胞的载体基因组的数量，就会发现每个细胞有数百个病毒拷贝，但平均而言，你传递的病毒基因组远少于一个病毒基因组布罗德研究所的分子生物学家本·德弗曼(BenDeverman)说：

为了改变AAV的比率并使其远离有毒热点并转向目标器官或细胞，Deverman、Gradinaru和Davidson等研究人员开发了衣壳工程策略，将新的AAV模型投入生产线。