解读身体如何选择正确的阿片类对映体

一项新研究旨在了解我们的身体如何识别和响应不同对映体形式的阿片类药物。由中国科学院长春应用化学研究所王晓辉博士领导的研究成果发表在《国家科学评论》杂志上。

早在20世纪50年代，人们就注意到阿片类麻醉品的有效性很大程度上取决于其立体化学。活性形式是(-)-异构体，而(+)-异构体没有镇痛作用。吗啡是一种从罂粟中提取的强效止痛药，天然以(-)-异构体形式存在。然而，合成的(+)-吗啡活性极低，并且不能缓解疼痛。这表明μ-阿片受体(MOR)选择性地响应吗啡对映体。

王博士表示：“过去半个世纪以来，这一直是神经科学和药理学中一个令人困惑的问题：为什么天然(-)-吗啡可以缓解疼痛，而(+)-吗啡却不能?”

结构生物学的最新进展使科学家能够检查MOR的高分辨率结构，从而能够在原子水平上研究其立体选择性。此外，分子动力学模拟显着提高了我们剖析受体-配体相互作用的热力学和动力学的能力。

Wang博士补充道：“新技术的发展进一步促进了我们对MOR如何识别和响应吗啡不同对映体形式的理解。”

在这项研究中，研究人员利用计算机模拟，通过全原子MD模拟来探索MOR立体选择性识别吗啡的热力学和动力学机制。他们发现，(-)-吗啡结合可使MOR稳定在激活状态，表现出深层能量井，从而缓解疼痛。

相反，(+)-吗啡不能维持MOR的激活。该研究还确定了MOR与(-)-吗啡结合时发生变化的特定区域。

“分子识别的选择性超越了结合亲和力，延伸到停留时间领域，”王博士说。在本研究中，动力学分析揭示了MOR的手性识别能力(通过停留时间反映)。

值得注意的是，(-)-吗啡在MOR中的停留时间比(+)-吗啡长，显着增加了8,000倍。这些动力学结果与实验证据一致，证明(-)-吗啡作为MOR激动剂起作用，而(+)-吗啡对MOR表现出最小的亲和力。

通过阐明MOR立体选择性识别吗啡对映体背后的热力学和动力学，本研究为阿片类药物系统的基本工作原理提供了宝贵的见解。从这项研究中获得的知识可能有助于开发更有效、更有针对性、副作用更少的止痛药物。

王博士和他的团队认为，他们的发现为更深入地研究MOR及其与各种手性分子的相互作用奠定了基础。这项研究有可能在神经科学和药理学领域开辟新的道路。

通过更深入地研究MOR如何与这些分子相互作用，该团队预计会发现对受体行为的新见解，这可能会导致药物开发的进步，特别是在疼痛管理和成瘾治疗方面。这些探索对于理解受体-配体相互作用的细微差别至关重要，并最终有助于制定更有效、更有针对性的治疗策略。