新研究揭示了精神活性真菌中酶的结构和进化

一个国际研究小组研究了致幻蘑菇的主要成分裸盖菇素的生物合成。他们对酶PsiM的结构和反应机制有了新的认识。它在裸盖菇素的生产中起着关键作用。研究结果发表在《自然通讯》杂志上。

精神活性物质裸盖菇素是裸盖菇属所谓“神奇蘑菇”最重要的天然产物，这使得这些蘑菇成为一种流行的药物。然而，近年来，裸盖菇素在治疗多种精神疾病方面也变得越来越有趣。它在治疗抑郁症、成瘾和焦虑方面显示出可喜的效果。因此，裸盖菇素作为活性药物成分已处于临床测试的高级阶段。

裸盖菇素是由真菌在复杂的生化过程中由氨基酸L-色氨酸形成的。PsiM(一种甲基转移酶)在此过程中发挥着重要作用。它连续催化两个甲基化反应，这是裸盖菇素生产的最后两个步骤。

“自然界中有许多甲基转移反应，”德克·霍夫迈斯特说。他是耶拿弗里德里希席勒大学药物微生物学教授，并领导莱布尼茨天然产物研究和感染生物学研究所——汉斯诺尔研究所(Leibniz-HKI)的一个相关研究小组。“在这里，我们问自己裸盖菇素的生产到底是如何完成的。”

两种酶，一个来源

为此，由晶体学家BernhardRupp和耶拿研究人员领导的因斯布鲁克医科大学团队通过生物化学和X射线晶体结构分析研究了PsiM酶。这种方法可以使蛋白质在原子水平上可视化，从而可以以超高分辨率描绘反应的几个阶段。

对蛋白质结构的检查揭示了真菌酶PsiM和通常负责RNA修饰的酶在结构上惊人的相似性。尽管也存在差异，但巨大的结构相似性表明真菌酶是从单一甲基化RNA甲基转移酶进化而来的。

因此，它以前只能将单个甲基连接到目标分子上。Hoffmeister说：“裸盖菇素前体去甲半胱氨酸由PsiM转化，在结构上模仿部分RNA，但被甲基化两次。”

在进一步的研究中，研究人员还发现了一个关键的氨基酸交换，该交换使PsiM能够在进化过程中进行双甲基化。该过程涉及潜在生物技术生产活性成分的整个反应链的最后一步：将单甲基化中间体贝奥囊素转化为双甲基化裸盖菇素。

明确的结局

研究人员随后想知道PsiM是否也可以通过连接第三个甲基将裸盖菇素转化为铜绿霉素。铜绿霉素是裸盖菇素的类似物，天然存在于某些类型的真菌中。

“唯一的问题是，它从哪里来?”霍夫迈斯特问道。到目前为止，科学界对于该化合物是否是裸盖菇素生物合成途径的代谢产物以及是否可能由裸盖菇素通过PsiM产生的问题一直存在分歧。

该研究现在提供了明确的结果：“事实显然并非如此，”霍夫迈斯特说。“PsiM无法将裸盖菇素转化为铜绿霉素。”因此可以排除PsiM用于该类似物的生物合成生产。然而，这种酶将来可能与微生物中裸盖菇素的生产有关。

“总的来说，我们的结果有助于开发具有改善治疗特性的裸盖菇素新变体，并通过生物技术生产它们，”霍夫迈斯特说。