团队开发表观基因组编辑工具包来剖析基因调控机制

了解基因如何在分子水平上受到调控是现代生物学的一个核心挑战。这种复杂的机制主要是由转录因子、DNA调控区和表观遗传修饰(改变染色质结构的化学改变)之间的相互作用驱动的。细胞基因组的一组表观遗传修饰被称为表观基因组。

在《自然遗传学》刚刚发表的一项研究中，来自罗马EMBLHackett小组的科学家开发了一个模块化表观基因组编辑平台，该系统可以在基因组中的任何位置对表观遗传修饰进行编程。该系统使科学家能够研究每种染色质修饰对转录的影响，转录是基因复制到mRNA中以驱动蛋白质合成的机制。

染色质修饰被认为有助于调节关键生物过程，例如发育、对环境信号的反应和疾病。

为了了解特定染色质标记对基因调控的影响，之前的研究已经绘制了它们在健康和患病细胞类型基因组中的分布图。通过将这些数据与基因表达分析和干扰特定基因的已知影响相结合，科学家们将功能归因于此类染色质标记。

然而，染色质标记与基因调控之间的因果关系已被证明很难确定。挑战在于剖析参与此类调控的许多复杂因素(染色质标记、转录因子和调控DNA序列)的个体贡献。

HackettGroup的科学家开发了一种模块化表观基因组编辑系统，可以在基因组中的任何所需区域精确编程九个具有生物学意义的染色质标记。该系统基于CRISPR——一种广泛使用的基因组编辑技术，使研究人员能够以高精度和准确度对特定DNA位置进行改变。

这种精确的扰动使他们能够仔细剖析染色质标记与其生物效应之间的因果关系。科学家们还设计并采用了“报告系统”，使他们能够测量单细胞水平上基因表达的变化，并了解DNA序列的变化如何影响每个染色质标记的影响。他们的结果揭示了一系列重要染色质标记在基因调控中的因果作用。

例如，研究人员发现了H3K4me3的新作用，这是一种染色质标记，之前被认为是转录的结果。他们观察到，如果人工添加到特定的DNA位置，H3K4me3实际上可以自行增加转录。

HackettGroup博士后、该研究的首席科学家克里斯蒂娜·波利卡皮(CristinaPolicarpi)表示：“这是一个非常令人兴奋和意想不到的结果，超出了我们的预期。”“我们的数据指出了一个复杂的调控网络，其中多个控制因素相互作用，调节给定细胞中的基因表达水平。这些因素包括染色质的预先存在的结构、潜在的DNA序列以及在细​​胞中的位置。基因组。”

哈克特和同事目前正在探索通过一家有前途的初创企业利用这项技术的途径。下一步将是通过针对不同细胞类型和规模的基因来确认和扩展这些结论。染色质标记如何影响基因多样性和下游机制的转录也有待澄清。

“我们的模块化表观遗传编辑工具包构成了一种新的实验方法，可以剖析基因组和表观基因组之间的相互关系，”罗马EMBL小组组长JamieHackett说。“该系统将来可用于更准确地了解表观基因组变化在影响发育过程和人类疾病中基因活性的重要性。

“另一方面，该技术还解锁了以高度可调的方式编程所需基因表达水平的能力。这是精确健康应用的一个令人兴奋的途径，并且可能在疾病环境中证明是有用的。”