为什么服药时间很重要

赫人类的健康结果往往表现出每日变化。例如，早上接种疫苗可能比下午接种疫苗引发更有效的免疫反应。1同样，人们在一天中的某些时间更容易受到感染。2

这种变化是由调节基因表达波动的昼夜节律时钟所控制的。在细胞和实验室动物中进行的实验表明，在疫苗反应和感染中发挥作用的肝脏显示出大量此类昼夜节律依赖性基因。3然而，药物代谢和免疫反应的某些方面是人类独有的，由于缺乏实验系统，很难进行研究。

巴斯德研究所的寄生虫学家莉莉安娜·曼西奥-席尔瓦(LilianaMancio-Silva)表示：“我们知道肝脏有自己的昼夜节律，独立于大脑中的中央时钟。我们想知道是否可以在体外模拟肝脏的昼夜节律。”

Mancio-Silva与麻省理工学院的生物医学工程师SangeetaBhatia合作开发了一种体外人类肝脏模型，他们在《科学进展》杂志上对此进行了描述。4在描述他们系统中的肝细胞时，研究人员确定了参与药物代谢和感染易感性的基因，这些基因受昼夜节律控制。该模型模拟了器官的昼夜节律，为研究人员提供了一个平台，以研究昼夜节律基因对人类肝功能的影响并改进药物开发。

为了开发他们的新系统，研究人员从个体捐赠者那里获取肝细胞，并将其与成纤维细胞一起培养，成纤维细胞提供结构支持。通过调整培养条件来表达昼夜节律时钟基因碱性螺旋-环-螺旋ARNT样蛋白1(BMAL1)，该基因有助于协调其他几个基因的表达，该团队生成了能够产生同步昼夜节律振荡并持续10周的肝细胞。

研究人员配备了一套研究肝细胞周期性变化的系统，想知道昼夜节律如何影响基因表达。他们分析了这些细胞的转录组，发现有超过380个基因呈周期性表达，其中大多数与药物代谢、炎症和免疫反应有关。

这些周期性表达的基因之一，细胞色素P4503A4(CYP3A4)编码细胞色素P450家族中的一种药物代谢酶，该酶负责人类大约四分之三的所有药物代谢反应。5他们发现CYP3A4酶活性呈波浪式发生，这表明药物药代动力学可能因一天中的时间而异。

为了验证这一点，研究小组用降脂药阿托伐他汀或非甾体镇痛药对乙酰氨基酚治疗肝细胞。这些药物在高剂量下对肝脏有害，因为它们会被CYP3A4代谢成有毒副产物。在经过处理的细胞中，他们观察到CYP3A4水平越高，细胞死亡率越高，这表明可以通过优化用药时间来最大限度地减少药物的不良反应。

“[这些结果]是20年来预测的顶峰，”索尔克生物研究所的时间生物学家SatchidanandaPanda表示，他没有参与这项研究。他指出，研究人员此前已经展示了小鼠体内药物代谢基因的周期性表达，“但没有真正的实验表明细胞色素P450基因活性是否会在人类肝脏中循环。”

他补充道：“这篇论文的技术突破是让人类肝细胞存活10周”，这使得曼西奥-席尔瓦和她的团队首次证明人类体内药物代谢酶的活动具有周期性。

然而，潘达指出，该系统的一个限制是，该系统持续浸泡在葡萄糖中，无法模拟生理上的禁食-进食周期。尽管如此，他说，这是研究人员最接近重现人类肝脏昼夜节律系统的一次。

他指出，探索除CYP3A4之外的其他药物代谢基因的昼夜节律控制对于未来的研究将具有重要意义。

Mancio-Silva及其团队转而使用体外系统研究昼夜节律基因如何影响肝脏的免疫和感染。他们发现，干扰素(人体的抗病毒蛋白)刺激了一组表现出振荡表达模式的基因。当研究小组将肝细胞暴露于引起疟疾的寄生虫恶性疟原虫时，他们观察到当调节免疫反应的基因下调时，细胞更容易受到感染。

这一观察结果并没有让曼西奥-席尔瓦感到惊讶。“我们知道疟疾与昼夜节律有关，”她说。她解释说，传播疟疾的蚊子会在夜间叮咬人类并传播疟原虫，因为此时人类的免疫反应会降低。

这些发现不仅让研究人员了解如何更好地实施抗疟药物治疗，还强调了实验生物学家在研究肝脏时必须将时间作为一个因素。“这些结果也让我们对所使用的肝脏模型充满信心，”Mancio-Silva说。“我们可以真实而忠实地重现人类肝脏。”