研究揭示了肾癌耐药性的意外机制

近二十年来，肾癌如何对雷帕霉素产生耐药性一直困扰着科学界。现在，德克萨斯大学西南医学中心肾癌项目研究人员的一项研究揭示了其中的奥秘。发表在《美国国家科学院院刊》上的这项研究“肾癌中雷帕霉素的非常规作用机制和耐药性”为非肿瘤细胞在介导雷帕霉素对肾癌的治疗效果方面发挥的意外作用提供了证据。

雷帕霉素类似物(或雷帕霉素类似物)用于治疗肾细胞癌(RCC) 和其他类型的肿瘤，但由于肿瘤会随着时间的推移产生耐药性，因此其应用受到限制。自2007 年首次将雷帕霉素用于治疗肾癌以来，这种现象的原因一直不为人知。

对靶向疗法(如雷帕霉素类似物)的耐药性通常与药物靶标突变有关，从而干扰药物结合。然而，当 RCC 肿瘤产生耐药性时，药物靶标 mTOR 不会发生突变。

为了模拟对雷帕霉素类似物的耐药性，Brugarolas 实验室的研究人员利用了他们的肿瘤移植项目，这是全球最大的此类项目之一。正如他们之前评估对 HIF2α 阻断药物(另一类 FDA 批准的 RCC 药物)的耐药性时所做的那样，他们用雷帕霉素治疗移植了患者 RCC 肿瘤的小鼠，直到产生耐药性。虽然药物靶标通常在产生耐药性时被重新激活，但出乎意料的是，mTOR 在肿瘤细胞中仍然受到抑制。

先前对 HIF2α 阻断药物的实验表明，耐药性是由 HIF2α 的突变引起的，这种突变使其即使在接受药物治疗的肿瘤细胞中仍然保持活性，而随后在耐药患者的肿瘤中也发现了同样的结果。

然而，当对雷帕霉素产生耐药性时，该药物仍然会抑制肿瘤细胞中的 mTOR 活性。然而令人惊讶的是，mTOR 在肿瘤周围的细胞(称为肿瘤微环境 (TME))中重新被激活。